生物工艺4.0：如何实现？
本文节选自《Coordinating the move to Bioprecessing 4.0》，详细内容，请参考原文。由于水平有限，不足之处，还请谅解和指正。
生物工艺4.0带来的组织性挑战包括多种技术的整合以及跨职能团队的培养。
考虑向生物工艺4.0转变是一回事，而真正实现生物工艺4.0则完全是另一回事。任何这样的转变都将是系统性级别的项目 - 这不仅仅是将多个系统集成到一个功能整体中，因为现有的生物工艺系统已经可以做到这一点。相反，向生物工艺4.0转变是一个更加紧密集成的整体，一个更具响应性、灵活性、甚至可自我优化的整体。
这听起来好像一家以生物工艺4.0水平进行各项工作的公司必须模仿一个复杂的生物体，实现感知、记忆和学习 - 并相应地调整自己的行为。这种描述与事实相差不远。
如果说生物工艺4.0有什么特点的话，那就是反馈回路的存在。在反馈回路中，嵌入仪器的传感器将环境信号传输到计算平台，而计算平台则通过向仪器发回指令，以对信号做出响应 - 这一切都是实时的。当然，生物工艺4.0并没有这么“齐整”。与自主的生命体不同，生物工艺4.0是“体外”的。例如，它可以将计算转移到云上，而不是依赖于大脑。此外，其它实体 - 包括人体和大脑 - 仍是需要的。
因此，生物工艺4.0有一个社会维度，也就是说，它的发展是建立在各种连接之上的。这些连接跨越数据、仪器、平台、人员等等。建立这些连接并使之发挥作用是一项艰巨的任务。幸运的是，这项任务吸引了一些助手，也就是本文中出现的这类专家。
从哪里开始
为了向生物工艺4.0迈进，生物生产商需要对其起点有一个客观的评估。试图进行这种评估的生物生产商可能会寻求专家的帮助。例如，Sartorius Stedim生物技术公司的专家可以帮助生物生产商建立针对某一生物工艺的整体观点，该观点包括所有的单元操作、上游和下游。
Sartorius数据分析部门的负责人Mark Demesmaeker博士说:“我们已经开始致力于提高对高级生物转化、以及蛋白质分离和纯化潜在动力学的机械理解，今年我们将推出一个新的混合建模平台，以使关键工艺参数的多元建模与在线参数评估(例如细胞代谢通量)相匹配。通过从多维光谱(例如拉曼光谱)提取数据到代谢物浓度估算，可以强化这种化学计量模型。”最终，这项工作将实现更加稳健的工艺。Demesmaeker希望的特定优势包括缩短工艺开发周期、提高产品产量、以及优化下游工序的效率。
Sartorius的产品管理主管Artur Miguel Arsenio博士表示，Sartorius的技术还有更长的路要走。他指出，公司的过程分析技术(PAT)已经可以“为先进的过程控制策略收集在线数据”。他继续说:“我们也在努力进一步发展这些控制和分析技术，这主要通过在高通量ambr多平行生物反应器系统上释放拉曼光谱的全部潜力。而一个新的光谱技术平台的推出将实现这一改进。”Aresenio指出，该平台将集成到生物工艺生产线中。更好地进行工艺追踪可以实现工艺优化。“PAT和软件技术允许我们准确地预测工艺参数，应用自动化工艺控制策略，提高性能和产品质量。”Arsenio解释说。
市场的变化也必须加以考虑。“生物制药市场的快速增长，以及个性化药物或强化工艺等不断变化的市场需求，要求大大提高生产工艺的灵活性，”Arsenio说。这需要工艺技术、仪器和自动化软件的模块化。带有Sartorius全新自动化平台的智能模块化单元将运行经过预审和测试的程序，使生产商的一次性技术可以更加简单地整合到生物工艺操作中。”
工程速度的需求
当然，速度是生物工艺4.0的核心，很少有人比Robert Hariri博士更了解这一点。Hariri是Celularity的创始人，也是一名喷气式飞机商业飞行员，他驾驶过60多架军用和民用飞机。他将对速度的追求带到了Celularity的IMPACT(免疫调节胎盘衍生异体细胞治疗)平台。有了这项技术，Celularity只需24个月就可以将一项新发现转化为研究型新药(IND)申请。而传统上，这一阶段的药物开发平均需要60个月。
Hariri说，要建立一家能够如此迅速地开发新药物的公司，必须“控制工艺的设计和工程”。他补充说，这种控制“最终会转化为产品的价值，而企业可利用这些价值来区别于其它企业。”Hariri说，如果你有一家生物制药公司，并且从事以生产活细胞作为药物的业务，你必须了解这类药物所要求的出厂规格。如果你这样做了，”他继续说，你“就可以创造出最精简、最有效的工艺和方案，让你到达目的地 - 这是一项工程性工作。”
在Framingham的第一次实践
2019年，赛诺菲在马萨诸塞州Framingham开设了一家数字化生物生产工厂。赛诺菲第二代工艺开发、全球生产科学与技术主管Franqui Jimenez博士称，该工厂是“世界上首批使用连续生物生产技术的工厂之一”。他补充说，“生物工艺4.0将被数字化嵌入到多产品工厂当中。”
该工厂已经为赛诺菲提供了巨大的收益。Jimenez断言:“先进的、无纸化的、数据驱动的生产技术能够实现更高水平的生产力、机动性和灵活性，从而减少了产品从开发实验室到生产工厂所需的时间。与传统技术相比，这种新的工艺方法可显著减少能源使用、二氧化碳排放、化学品和水的使用。“事实上，赛诺菲的能源使用和二氧化碳排放减少了80%，水和化学品的使用减少了90%甚至更多。
有些优势可能不那么容易量化，但它们优化了工艺。Jimenez认为，这种优势之一是创新思维模式的发展。他说:“结合整合式连续生物生产平台和工厂的数字化特点，创造了一个强大的基础设施，促进了创新和进步。”
“这种生物生产的转变并不总是很容易地发生。”Jimenez说：“与所有重大变革或项目一样，后勤执行方面的障碍是相当大的，特别是考虑到行业中很少有这样的例子。另一个挑战是对改变行业实践的持续努力。”尽管如此，Jimenez认为，“还是有可能超越常规，实现一个超越熟悉界限的愿景。”
赛诺菲的美国生物工艺4.0工厂只是一个开始。Jimenez说，它“为我们全球工业网络的转变铺平了道路。在过去的五年里，这个网络每年从公司的11.1亿美元投资中获益。该公司希望在未来三到五年内，在全球范围内展开数字化转型。”
一个好主意
为了优化支持研究的工艺 - 如工作流自动化和数据分析 - 生物技术公司的实验室可能需要采购精密仪器和其它系统部件。它还可能需要在各部件之间建立联系，从而创建一个完整的、功能化的整体。要获得连接方面的帮助，实验室可以咨询MilliporeSigma，他们最近推出了基于云的库存管理和仪器连接平台BrightLab。
MilliporeSigma科研解决方案负责人Klaus-Reinhard Bischoff说:“该平台将实验室设备、传感器和其它设备连接到一个用于监控和自动化工作流的中央数据库，从而提高了生物工艺团队的运营效率。BrightLab设备的连通性可以让科学家和工程师能够在实验过程的各个环节收集大量的数据，而不是手动将单个批量记录的结果誊写到纸上，整个过程是精确且实时的。”
虽然BrightLab是一款功能强大的产品，但它执行起来并不困难。“BrightLab平台的核心模块可以相对轻松地激活和设置，包括电子实验室笔记本、库存和请求、以及资产管理模块，”Bischoff解释说。“尽管我们提供视频教程、培训文档和实时技术支持，但大多数用户都可以自己设置这些功能。”
对于更高级的应用，大多数公司将需要帮助。Bischoff说:“为连接你的实验室设备，以实现数据流自动化，我们建议进行一次咨询。MilliporeSigma的软件与现有的硬件兼容，我们的工程师有多种实现台式设备云计算的方法。此外，BrightLab平台可以处理任何数据格式。
从用户的角度出发，我们采访了Cenk Sumen博士，他是Stemson Therapeutics公司的首席技术官。“我们一直在使用BrightLab来记录实验，并为我们最终产品的几个实验流提供一个共同的数据存储库。此外，随着我们这家小型初创公司的成长，我们一直在使用库存功能来简化订货流程，并保持实验室内产品的连续性。”
Sumen已经看到了使用BrightLab的价值。他说：“主要的好处是提高了组织性和有效的工作流程，以捕获我们实验的细节。另一个主要的好处是增加了小组成员之间的合作和责任性 - 实验室的每一个成员都可以访问实验报告和查看工作流程，作为一个小组，这有助于我们变得更有效率。”
构建一个团队
正如Sumen所指出的，达到生物工艺的先进水平 - 接近和实现生物工艺4.0的概念 - 要求的不仅仅是技术。它需要人与人之间高度的协调。其它生物工艺专家也同意这一观点。
Jimenez说：“建立一支跨职能、知识渊博、技能娴熟的团队需要大量的考量，这是成功地将概念变为现实所必需的。”
Hariri表示同意。要设计出一种快速、高效、精心设计并充分利用当今技术的生物工艺，仅仅有合适的平台是不够的。他表示：“你必须让你的团队拥有正确的专业知识，才能明白从开始到结束需要做的工作。”
但并不是所有的公司都采纳了Hariri的建议，将如此多的专业知识结合在一起并不容易。Hariri指出:“这就是为什么大多数从事细胞治疗的公司都依赖第三方的原因。大型第三方供应商之所以能这么做，是因为细胞治疗公司缺乏内部专业知识。但如果你缺乏这方面的专业知识，而最终只能依赖第三方，那么你可能就不能获得这个产品“最专有”的部分。”
因此，创建拥有强大基础的生物工艺4.0需要一个熟练且经验丰富的团队。“我们一直在生物工艺和产品生产方面积累专业知识，”Hariri强调。“我一直觉得，工艺就是产品，就像我们开始构建细胞平台时一样。”
原文：M.May, Coordinating the move to Bioprecessing 4.0, Genetic Engineering & Biotechnology News. 2020, 40 (4).
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