mRNA疫苗的“曲折”历史

本文节选自《The tangled history of mRNA vaccines》，由于水平有限，详细内容，请参考原文。

在冠状病毒大流行带来突破之前，数百名科学家已经研究了mRNA疫苗几十年。

辉瑞和BioNTech共同开发的COVID-19疫苗 (Ψ是尿嘧啶核苷酸U的修饰形式) 所使用的RNA序列。

1987年末，Robert Malone进行了一项具有里程碑意义的实验。他将信使RNA链与脂肪滴混合，创造出一种分子“炖菜”。沐浴在这种基因“浓汤”中的人类细胞吸收了mRNA，并开始从中产生蛋白质。

意识到这一发现可能在医学上具有深远的潜力，加州拉霍亚Salk生物研究所的研究生Malone后来草草写下了一些笔记，并在上面签名和注明了日期。他在1988年1月11日写道，如果细胞可以基于递送到它们内部的mRNA生成蛋白质，那么就有可能“把RNA当作药物来进行治疗”。Salk实验室的另一名成员也在笔记上签了名。同年晚些时候，Malone的实验表明青蛙胚胎可吸收这种mRNA。这是第一次有人使用脂肪滴来作为促进mRNA进入活体的“通道”。

这些实验是通向人类历史上两种最重要且最有利可图的疫苗的敲门砖：基于mRNA的COVID-19疫苗，目前全球已有数亿人接种。这些产品的全球销售额预计仅在2021年就将超过500亿美元。

但通往成功的道路并不是一帆风顺的。Malone的实验本身借鉴了其他研究人员的工作，在他的实验之后的很多年里，人们认为mRNA太不稳定，也太昂贵，无法用作药物或疫苗。几十个学术实验室和公司都在研究这个想法，努力寻找脂肪和核酸的正确配方 - 它们是mRNA疫苗的基石。

今天的mRNA产品所拥有一些创新，是在Malone在实验室的工作之后多年发明的，包括化学修饰的RNA以及不同类型的脂肪泡，以将其递送到细胞中。尽管如此，自称“mRNA疫苗发明者”的Malone认为，他的工作还没有得到足够的认可。“我已经从历史中消失了，”他告诉《自然》杂志。

随着各种奖项的颁发，关于谁应该为这项技术的突破而获得荣誉的争论正在升温 - 在下个月诺贝尔奖宣布之前，这种猜测变得越来越激烈。但是，仅限于少数科学家的正式奖项将无法表彰mRNA医学发展中的诸多贡献者。实际上，研制mRNA疫苗的路径依靠了数百名研究人员30多年来的工作成果。

这个故事说明，许多科学发现是如何成为改变生活的创新的：几十年的死胡同、拒绝和潜在利润的斗争，但也有慷慨、好奇和顽强的毅力，以对抗怀疑和猜忌。“这是一系列漫长的步骤，”在20世纪80年代中期有卓越贡献的亚利桑那大学发育生物学家Paul Krieg说，“你永远不知道什么是有用的”。

mRNA的开始

Malone的实验并非凭空而来。早在1978年，科学家们就开始利用称为脂质体的脂肪膜结构将mRNA运输到小鼠和人类细胞中，以诱导蛋白质表达。脂质体包裹并保护mRNA，然后与细胞膜融合，将遗传物质递送到细胞中。这些实验本身建立在脂质体和mRNA多年的研究基础之上；两者都是在20世纪60年代发现的。

然而，当时很少有研究人员把mRNA作为一种医疗产品来考虑 - 尤其是因为当时还没有一种方法可在实验室中制造这种遗传物质。相反，他们希望用它来研究基本的分子过程。大多数科学家基于兔子血液、培养的小鼠细胞或其它动物来源重新使用mRNA。

改变发生在1984年，Krieg和发育生物学家Douglas Melton以及分子生物学家Tom Maniatis和Michael Green领导的研究小组的其他成员使用一种RNA合成的酶 (来自病毒) 和其它工具，在实验室中制备了具有生物活性的mRNA- 这个方法的核心至今仍在使用。然后Krieg将实验室制备的mRNA注射到了青蛙的卵子中，并证明它可以和真实情况一样工作。

Melton和Krieg都表示说，他们认为合成的mRNA主要是作为研究基因功能和活性的研究工具。1987年，在Melton发现mRNA可以激活或防止蛋白质生产后，他帮助成立了一家名为Oligogen 的公司 (即位于加州福斯特城，后来改名的Gilead Sciences)，探索使用合成RNA，以阻止目标基因的表达 – 专注于疾病的治疗。他的实验室里的任何人，或者他们的合作者，都没有考虑过疫苗。

Paul Krieg (左) 和Douglas Melton (右)，他们开创了在实验室中合成mRNA的方法。

“RNA通常以令人难以置信的不稳定性而闻名，”克里格说，“围绕RNA的一切工作都需要小心谨慎。”这也许可以解释为什么哈佛大学的技术开发办公室选择不为该小组的RNA合成方法申请专利。相反，哈佛大学的研究人员只是将他们的试剂交给了Promega Corporation，一家位于威斯康星州麦迪逊的实验室用品公司，该公司向研究人员提供RNA合成工具。作为回报，他们得到了少量的使用费以及一箱Veuve Clicquot（凯歌）香槟。

专利纠纷

几年后，Malone遵循哈佛团队的策略，在他的实验合成了mRNA。但他添加了一种带正电荷的新型脂质体，增强了这种物质与带负电荷的mRNA主链结合的能力。这些脂质体是由Philip Felgner开发的，他是一位生物化学家，现在领导加州大学欧文分校的疫苗研究和开发中心。 

Philip Felgner（左）和Robert Malone

尽管他成功地利用脂质体将mRNA递送到了人类细胞和青蛙胚胎中，Malone却从未获得博士学位。他和导师 - Salk基因治疗研究员Inder Verma闹翻了。1989年，他很早地离开了研究生院，到在加州圣地亚哥成立的初创公司Vical为Felgner工作。在那里，他们和威斯康星大学麦迪逊分校的合作者证实了脂质 - mRNA复合物可以刺激老鼠体内的蛋白质生产。

摘自Robert Malone的实验室笔记，描述了1989年用于注射小鼠的mRNA的合成。

然后事情变得一团糟。1989年3月，Vical(以及威斯康辛大学) 和Salk开始申请专利。但是Salk很快就放弃了它的专利要求。1990年，Verma加入了Vical的顾问委员会。

Malone认为Verma和Vical成了一项幕后交易，因此相关的知识产权落入了Vical的手中。Malone被列为几个发明人之一，但他不再从随后的授权交易中获得个人利益，就像他从Salk颁发的任何专利中获得的利益一样。Malone的结论是:“他们靠我的思想发财了。”

Verma和Felgner断然否认Malone的指控。“这完全是无稽之谈，”Verma告诉《自然》杂志。他说，放弃专利申请的决定取决于Salk的技术转让办公室。(Verma在遭到性骚扰指控后于2018年从Salk辞职，但他否认这些指控。)

Malone于1989年8月离开了Vical，理由是他与Felgner在“科学判断”和“对我的知识贡献的认可”上存在分歧。在进入学术界工作之前，他完成了医学院的学业，并接受了一年的临床培训。在学术界，他试图继续研究mRNA疫苗，但难以获得资金。(例如，1996年，他向位于加利福尼亚州的一家研究机构申请资金，以开发一种对抗季节性冠状病毒感染的mRNA疫苗，但没有成功。) Malone开始专注于DNA疫苗和递送技术。

2001年，他开始从事商业和咨询工作。在过去的几个月里，他开始公开抨击mRNA疫苗的安全性，而正是他的研究使这种疫苗成为可能。Malone说，例如，疫苗产生的蛋白质会破坏身体细胞，而且疫苗接种的风险超过了对儿童和年轻人的好处 - 其他科学家和卫生官员一再驳斥这种说法。

生产挑战

1991年，Vical与世界上最大的疫苗开发商之一的美国默克公司签订了一项价值数百万美元的研究合作和许可协议。默克的科学家在小鼠上评估了mRNA技术，目的是制造流感疫苗，但后来放弃了这一方法。“生产的成本和可行性让我们踌躇不前，”默克前科学家Jeffrey Ulmer说，他目前为各家公司提供疫苗研究问题咨询。

位于法国斯特拉斯堡的一家名为Transgène的小型生物技术公司的研究人员也有同感。1993年，由Pierre Meulien领导的一个小组，与工业界和学术界的伙伴合作，首次证明脂质体中的mRNA可以在小鼠体内引发特定的抗病毒免疫反应。(另一项令人兴奋的进展出现在1992年，当时位于拉霍亚的Scripps研究所的科学家们用mRNA替代了老鼠体内的一种缺陷蛋白质，以治疗一种代谢紊乱疾病。但其它独立实验室花了将近20年时间才报告了类似的成功案例。)

Transgène的研究人员为他们的发明申请了专利，并继续研究mRNA疫苗。但Meulien - 他现在是Innovative Medicines Initiative的领导，一家总部位于布鲁塞尔的公私合营企业 - 估计他需要至少€1亿(1.19亿美元)来优化平台，他不准备为这样一个复杂且高风险的工作向老板要求那么多，他说。在Transgène的母公司决定停止支付维持该专利有效性所需的费用后，该专利失效了。

Pierre Meulien

与默克的团队一样，Meulien的团队转而专注于DNA疫苗和其它基于载体的递送系统。DNA平台最终产生了一些获批用于兽医应用的疫苗 - 例如，帮助防止养鱼场的感染。就在上个月，印度监管机构紧急批准了世界上首个用于人类的DNA疫苗，以帮助抵御COVID-19。但由于尚不完全清楚的原因，DNA疫苗在人类身上取得成功的速度很慢。

尽管如此，行业对DNA技术的协同推进对RNA疫苗也有好处，Ulmer说。他说，从生产考虑以及对序列设计和分子研究的监管经验，“我们从DNA中学到的许多东西都可以直接应用于RNA。它为RNA的成功提供了基础。”

持续的斗争

在20世纪90年代和21世纪头十年的大部分时间里，几乎所有考虑过开发mRNA的疫苗公司都选择将资源投资到别处。传统观点认为，mRNA太容易降解，而且生产成本太高。“这是一场持续的斗争，”斯德哥尔摩卡Karolinska 研究所的病毒学家Peter Liljeström说。30年前，他开创了一种‘自扩增’RNA疫苗。

“RNA工作太难了”，Matt Winkler说，他于1989年在德克萨斯州奥斯丁创建了第一家专注于RNA的实验室用品公司Ambion。“如果你当时问我，你是否可以把RNA注射到别人体内来制造疫苗，我会当面嘲笑你。”

mRNA疫苗的主意在肿瘤学领域受到了更大的欢迎，尽管这是一种治疗药物，而不是用于预防疾病。从基因治疗专家David Curiel的工作开始，一些学术科学家和初创公司探索了mRNA是否可以用于治疗癌症。如果mRNA编码了癌细胞表达的蛋白质，那么将其注射到体内可能会训练免疫系统攻击这些细胞。

Curiel现在就职于位于密苏里州圣路易斯的华盛顿大学医学院，他在老鼠身上取得了一些成功。但他说，当他向Ambion寻求商业化机会时，该公司告诉他:“我们看不到这项技术的任何经济潜力。”

另一位肿瘤免疫学家取得了更大的成功，这推动了第一家mRNA治疗公司于1997年的成立。Eli Gilboa提议从血液中提取免疫细胞，诱导它们吸收合成的编码肿瘤蛋白的mRNA。然后这些细胞被注射回体内，在那里，它们可以组织免疫系统攻击潜伏的肿瘤。

Gilboa和他在北卡罗来纳州达勒姆的杜克大学医学中心的同事们在老鼠身上证明了这一点。到了20世纪90年代末，学术合作伙伴开始了人体试验，Gilboa的商业公司Merix Bioscience(后来更名为Argos Therapeutics，现在更名为CoImmune)很快也进行了自己的临床研究。这种方法一直看起来很有希望，直到几年前，一种晚期候选疫苗在一次大型试验中失败了; 现在，它已经基本上算是过时了。

但是Gilboa的工作产生了重要的影响。它启发了德国公司CureVac和BioNTech的创始人开始研究mRNA。这两家公司是目前存在的最大的mRNA公司。CureVac的Ingmar Hoerr和BioNTech的Uğur Şahin告诉《自然》杂志，在了解了Gilboa所做的事情后，他们也想做同样的事情，但要直接将mRNA注入人体。

Ingmar Hoerr（左）创立了CureVac，而肿瘤免疫学家Eli Gilboa（右）创立了第一家mRNA治疗公司。

“这是一个雪球效应，”现在在佛罗里达迈阿密大学米勒医学院工作的Gilboa说。

创业加速器

Hoerr是第一个取得成功的人。2000年在德国图宾根大学时，他就报告说，直接注射可以引起小鼠的免疫反应。同年，他创建了CureVac(总部也在图宾根)。但几乎没有科学家或投资者对此感兴趣。在一次会议上，Hoerr展示了早期的小鼠数据，他说，“有一位诺贝尔奖得主站在第一排说，‘你告诉我们的完全是狗屎 - 完全是狗屎’。”(Hoerr拒绝透露这位诺贝尔奖得主的名字。)

最终，资金慢慢流入。几年后，人体测试开始了。该公司当时的首席科学官Steve Pascolo是第一个研究对象：他给自己注射了mRNA，但在他的腿上仍然留下了火柴头大小的白色伤疤，这是皮肤科医生为分析而做的穿刺活检留下的。不久之后，一项更正式的试验开始了，该试验涉及针对皮肤癌患者的肿瘤特异性mRNA。

Şahin和他的免疫学家妻子Özlem Türeci也在20世纪90年代末开始研究mRNA，但等了比Hoerr更长的时间才创办了一家公司。他们多年来一直致力于这项技术，在德国的约翰内斯古腾堡大学工作，获得了专利、论文和研究经费。2007年，他们向亿万富翁投资者推销了一项商业计划。Şahin表示:“如果成功，这将是突破性的。” 他获得了1.5亿欧元的种子资金。

Özlem Türeci(左)和UğurŞahin(右)共同创立了mRNA疫苗公司BioNTech。

同一年，一家名为RNARx的mRNA初创公司获得了一笔数额更小的资金：美国政府向小企业提供的97,396美元资助。该公司的创始人，生物化学家Katalin Karikó和免疫学家Drew Weissman，当时都在位于费城的宾夕法尼亚大学工作，他们有了一些现在被认为是关键的发现：改变部分mRNA代码可以帮助合成的mRNA越过细胞的固有免疫防御。

真知灼见

Karikó在20世纪90年代一直在实验室辛苦工作，目标是将mRNA转化为药物平台，尽管资助机构一直拒绝她的资助申请。1995年，在多次被拒绝后，她被要求选择离开宾夕法尼亚大学或接受降职和减薪。她选择留下来继续她顽强的追求，改进Malone的治疗方案，并设法诱导细胞产生一种具有治疗意义的大而复杂的蛋白质。

Katalin Karikó帮助证明了对RNA的化学修饰可以将分子“偷运”过人体的免疫防御系统。

1997年，她开始与Weissman合作，当时Weissman刚刚在宾夕法尼亚大学建立了一个实验室。他们一起计划开发一种基于mRNA的HIV/AIDS疫苗。但是Karikó的mRNA在被注射到老鼠体内时引发了大量的炎症反应。

她和Weissman很快就发现了原因：合成的mRNA激发了一系列免疫传感器，被称为toll样受体，这些受体对病原体发出的危险信号起首要反应。2005年，这对研究人员报告称，重新排列mRNA核苷酸之一 - 尿嘧啶上的化学键，以生成一种类似物，称为伪尿嘧啶，似乎可以阻止人体将mRNA识别为“敌人”。

Drew Weissman与Karikó合作，共同发现了修饰过的mRNA的优点。

当时很少有科学家认识到这些修饰过的核苷酸的治疗价值。但科学界很快意识到了它们的潜力。2010年9月，当时在马萨诸塞州波士顿儿童医院工作的干细胞生物学家DerrickRossi领导的一个团队描述了如何利用修饰过的mRNA转化皮肤细胞，首先转化为胚胎干细胞，然后转化为收缩的肌肉组织。这一发现引起了轰动。Rossi被《时代》杂志评为2010年“重要人物”之一。他在剑桥与人合作创办了一家名为Moderna的初创公司。

Moderna曾试图获得宾夕法尼亚大学在2006年为Karikó和Weissman的发明申请的改良mRNA专利的许可。但为时已晚。在未能与RNARx达成许可协议后，宾夕法尼亚大学选择了快速回报。2010年2月，它授予麦迪逊一家小型实验室试剂供应商独家专利权。现在更名为Cellscript的这家公司在这笔交易中支付了30万美元。它将继续从Moderna和BioNTech获得数亿美元的再授权费，这两家公司是首批COVID-19mRNA疫苗的开创者。这两家公司的产品都含有修饰过的mRNA。 

与此同时，RNARx又用掉了80万美元的小企业拨款，并于2013年停止运营，与此同时，Karikó加入了BioNTech(在宾夕法尼亚大学保留了一个兼职职位)。

假尿嘧啶的争论

研究人员仍在争论Karikó和Weissman的发现是否对成功的mRNA疫苗至关重要。Moderna一直使用修饰过的mRNA- 它的名字是这两个词的合成词（Modified RNA）。但该行业的其他一些人则没有。

位于马萨诸塞州列克星敦的制药公司Shire的人类基因治疗部门的研究人员推断，如果添加正确的“帽”结构并去除所有杂质，未经修饰的mRNA可以产生同样有效的产品。“这归结于RNA的质量，”Michael Heartlein说，他领导了Shire的研究工作，并在位于剑桥的Translate Bio继续推进这项技术，Shire后来将其mRNA产品组合出售给了这家公司。(Shire现在是日本武田公司的子公司。)

尽管Translate有一些人类数据表明，其mRNA不会引发令人担忧的免疫反应，但其平台仍有待临床验证：其COVID-19候选疫苗仍在早期人体试验中。但法国制药巨头赛诺菲已经确信这项技术的前景：2021年8月，赛诺菲宣布计划以32亿美元收购Translate。(Heartlein去年离开了公司，在马萨诸塞州的沃尔瑟姆创办了另一家名为Maritime Therapeutics的公司。)

与此同时，CureVac也有自己的免疫缓解策略，包括改变mRNA的基因序列，以最大限度地减少疫苗中的尿嘧啶含量。在这方面的20年工作似乎取得了成果，该公司针对狂犬病和COVID-19的实验性疫苗的早期试验都取得了成功。但今年6月，一项后期试验的数据显示，CureVac的COVID-19候选疫苗的防护性远低于Moderna或BioNTech的疫苗。

根据这些结果，一些mRNA专家现在认为伪尿嘧啶是这项技术的重要组成部分，因此，他们说Karikó和Weissman的发现是值得认可和奖励的关键贡献之一。“在这方面，真正的赢家是修饰过的RNA，”位于剑桥的合成生物学公司Strand Therapeutics的联合创始人兼首席执行官Jack Becraft表示。该公司致力于研究基于mRNA的疗法。

但不是每个人都这么肯定。“有多种因素可能影响mRNA疫苗的安全性和有效性，mRNA的化学修饰只是其中之一，”苏州艾博首席执行官英博表示。该公司研发的COVID-19mRNA疫苗目前处于后期临床试验阶段。(该产品被称为ARCoV，使用未经修饰的mRNA。)

脂质的突破

至于关键技术，许多专家强调了另一项对mRNA疫苗至关重要的创新 - 一项与mRNA无关的创新。这种微小的脂肪泡被称为脂质纳米颗粒(LNP)，它保护mRNA并将其递送到细胞中。

这项技术来自Pieter Cullis的实验室，他是加拿大温哥华英属哥伦比亚大学的一名生物化学家，他同时创立或领导了多家公司。从20世纪90年代末开始，他们开创了LNP，用于递送抑制基因活性的核酸链。一种名为patisiran的治疗药物现已被批准用于治疗一种罕见的遗传性疾病。

Pieter Cullis

在基因沉默疗法开始在临床试验中显示出希望之后，2012年，Cullis的两家公司开始在基于mRNA的药物中探索LNP递送系统的机会。例如，由首席执行官Thomas Madden领导的、位于温哥华Acuitas Therapeutics，与宾夕法尼亚大学Weissman的团队以及几家mRNA公司建立了合作关系，以测试不同的mRNA- LNP配方。其中之一现在可以在BioNTech和CureVac的COVID-19疫苗中找到。Moderna的LNP混合物也没什么太大的不同。

纳米颗粒是四种脂质分子的混合物：三种有助于结构和稳定性; 第四种称为可电离脂质，是LNP成功的关键。这种物质在实验室条件下是带正电的，这与Felgner和Malone在20世纪80年代后期开发的脂质体具有类似的优势。但是Cullis和他的商业伙伴提出的可电离脂质在生理条件下，比如在血液中，会转换成中性电荷，这就限制了其对身体的毒性作用。

更重要的是，四种脂质混合物可以让产品在药店货架上储存更长时间，并保持其在体内的稳定性，Ian MacLachlan说，他曾在几家与Cullis相关的企业担任高管。他说:“这是我们现在拥有的一整套药理学的基础。” 

Ian MacLachlan (左) 和 Thomas Madden (右)

到2000年代中期，一种混合和制造这些纳米颗粒的新方法已经被设计出来。它使用了一个T型接头装置，将溶解在乙醇中的脂质与溶解在酸性缓冲液中的核酸结合在一起。当两种溶液的液流合并时，各组分自发形成了密集的LNP。事实证明，这是一种比其它制造基于mRNA药物的方法更可靠的技术。

现在担任圣地亚哥Replicate Bioscience首席开发官的Andrew Geall表示，一旦所有的组分都整合在一起，“就像，天哪，我们终于有了一个可以放大的工艺。”2012年，在诺华位于剑桥的美国中心，Geall领导了第一个将LNP与RNA疫苗结合起来的团队。现在，每个mRNA公司都在使用这种LNP递送平台和制造系统的一些变体 - 尽管谁拥有相关专利仍然是法律纠纷的主题。例如，Moderna正与Cullis旗下的一家企业 – 位于温哥华的Arbutus Biopharma就谁拥有ModernaCOVID-19疫苗中发现的LNP技术的权利展开斗争。

一个行业已经诞生

2000年后，多家大型制药公司进入了mRNA领域。例如，2008年，诺华和Shire都建立了mRNA研究部门 - 前者(由Geall领导)专注于疫苗，后者(由Heartlein领导)专注于治疗药物。BioNTech也于那年成立，另有一些初创公司在这之后进入了该领域，这得益于2012年美国国防高级研究计划局决定开始资助行业研究人员研究RNA疫苗和药物。Moderna是其中一家借此开始其工作的公司，到2015年，它已经筹集了超过10亿美元的资金，承诺利用mRNA诱导体内的细胞制造它们自己的药物 - 从而修复由蛋白质缺失或缺陷引起的疾病。当这个计划受挫时，由首席执行官Stéphane Bancel领导的Moderna选择优先考虑一个不那么雄心勃勃的目标：生产疫苗。

Moderna的Derrick Rossi（左）和Stéphane Bancel（右）

最初，这让许多投资者和旁观者感到失望，因为疫苗平台似乎没有那么具有变革性，也没有那么有利可图。到2020年初，Moderna已经开发出9种可用于传染性疾病人体测试的mRNA候选疫苗。但没有一次是“灌篮式”的成功，只有一项进展到了更大规模的试验阶段。

但当COVID-19来袭时，Moderna迅速做出反应，在病毒基因组序列在网上可用的几天内就创造了一种原型疫苗。随后，该公司与美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)合作，在不到10周的时间里进行了小鼠研究和人体试验。

BioNTech也采取了全员参与的方式。2020年3月，该公司与总部位于纽约的制药公司辉瑞(Pfizer)合作，随后临床试验以创纪录的速度进行，在不到8个月的时间里，完成了从首次人体试验到紧急批准的进程。

两种授权疫苗都使用以LNP制剂的修饰mRNA。两者都含有编码SARS-CoV-2刺突蛋白的序列，该蛋白的形状更易于诱导保护性免疫。许多专家表示，由NIAID疫苗学家Barney Graham、得克萨斯大学奥斯汀分校结构生物学家Jason McLellan和斯克里普斯大学的Andrew Ward设计的蛋白质调整也是一项值得称道的贡献，尽管是针对冠状病毒疫苗的，而不是作为一般平台的mRNA疫苗。

在关于mRNA发现的荣誉讨论中，一些愤怒的原因与谁拥有利润丰厚的专利有关。但是，大部分基础性知识产权可以追溯到1989年Felgner、Malone和他们在Vical的同事提出的主张 (以及1990年Liljeström提出的主张)。这些文件自发行之日起只有17年的期限，所以现在属于公共领域。

即使是2006年申请并授予Cellscript的Karikó-Weissman专利，也将在未来5年内到期。业内人士表示，尽管公司可以合理地为mRNA的特定序列 (比如刺突蛋白的一种形式) 或专有的脂质配方申请专利，但这意味着为在脂质纳米颗粒中递送mRNA的广泛声明申请专利将很快变得非常困难。

很多公司正在尝试。Moderna是mRNA疫苗领域的领先公司，该公司在流感、巨细胞病毒和其它一系列传染病的临床试验中进行了实验性注射。该公司去年获得了两项专利，涉及mRNA用于生产分泌蛋白的广泛使用。但多位业内人士告诉《自然》杂志，他们认为这可能受到不小的挑战。

位于加拿大卡尔加里的mRNA疫苗公司Providence Therapeutics的首席科学官Eric Marcusson表示：“我们不认为有很多东西是可以申请专利的，当然也不是可以强制执行的”。 

围绕诺贝尔奖的争论

至于谁应该获得诺贝尔奖，最常被提及的名字是Karikó和Weissman。他们两人已经赢得了几个奖项，包括一个突破奖(价值300万美元，是科学界最丰厚的奖项)以及西班牙著名的阿斯图里亚斯公主技术和科学研究奖。获得阿斯图里亚斯奖的还有Felgner、Şahin、Türeci和Rossi，以及英国牛津大学开发的新冠疫苗背后疫苗学家Sarah Gilbert和制药公司阿斯利康(AstraZeneca)，后者使用的不是mRNA，而是病毒载体。(Cullis最近唯一获得的荣誉是控释学会 (Controlled Release Society)颁发的5000美元创始人奖，该学会是研究缓释药物的科学家组织。)

一些人还认为，Karikó对整个mRNA研究领域的贡献应该得到认可，就像她在实验室中的发现一样。英属哥伦比亚大学RNA生物工程师Anna Blakney说:“她不仅是一位了不起的科学家，她还是该领域的推动力量。” Blakney对Karikó给予了肯定，后者在两年前为她提供了一个重要会议的演讲机会，当时她还在一个初级博士后职位上 (在Blakney联合创立VaxEquity之前，一家位于英国剑桥的疫苗公司，专注于自扩增RNA技术)。Karikó “在她整个职业生涯都没有得到充分认可的情况下，正积极地努力帮助他人。”

尽管包括Malone在内的一些参与mRNA开发的人认为他们应该得到更多的认可，但其他人更愿意分享这一荣誉。“你真的不能说功劳全在自己，”Cullis说。举个例子，当谈到他的脂质递送系统时，他说，“我们说的是数百人，可能是数千人一起工作，创造这些LNP系统，以便在时机到来之时，它们已经完全准备就绪。” 

Karikó说:“每个人都是在前人的基础上逐渐增加一些东西 - 包括我。”

回顾过去，许多人说，他们只是感到很高兴，因为mRNA疫苗正在改变人类，它们可能将在这条道路上做出宝贵的贡献。Felgner说:“看到这些，我很激动。我们当时认为会发生的所有事情，现在都发生了。”

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原文：E.Dolgin, Thetangled history of mRNA vaccines. Nature 597, 318-324 (2021).