mRNA疫苗之外 - 脂质纳米颗粒递送技术的新兴应用
本文节选自《Beyond mRNA Vaccines – Emerging Applications For Lipid Nanoparticle Delivery Technologies》，由于水平有限，详细内容，请参考原文。
2020年，基于脂质纳米颗粒的药物递送技术在新一代药物开发中的潜力得到了充分体现。针对COVID-19的两种mRNA疫苗在临床试验中证明具有非常高的有效性后，迅速开发并获得了紧急使用授权。但是，除了将脂质体用于靶向系统性疾病(如肿瘤)的小分子药物，以及将LNP用于疫苗之外，目前行业还在探索此类递送技术的其它应用吗? 在这次采访中，我们跟Evonik位于加拿大温哥华LNP技术能力中心的研发总监Jay Natarajan博士进行了询问。
新一代mRNA疫苗引起了全世界的关注。但LNP还可用于其它哪些用途，以开发安全有效的疫苗？
正如我们最近在COVID-19中看到的，LNP也可以用于疫苗，促进身体产生免疫应答，而不是传统纯化的低传染性或非传染性病毒。我相信无论是预防性疫苗还是治疗性疫苗都可以真正利用LNP制剂技术的所有好处。对于这些制剂，可电离阳离子脂质可以优化有效载荷包封和核酸的细胞内传递，碳氢链的长度、不饱和水平和连接部分以及pK值有助于影响效力和效率。此外，它们只需小剂量和很少的注射，就能产生良好的免疫刺激效果。利用现有技术，可以极其快速地开发和扩大制剂。
至于其它有希望的领域，目前正在开发靶向肿瘤相关抗原的抗肿瘤疫苗，这些抗原优先在肿瘤细胞中表达。得益于新一代基因测序技术的发展，这些个性化疫苗现在已成为可能。从早期的体内研究和早期的临床试验中已经得到了一些非常积极的结果。在其它传染病应用方面，人们对利用LNP开发针对寨卡病毒和流感病毒等传染性病原体的产品也很感兴趣。
第一批mRNA疫苗的两个主要问题是它们在储存和稳定性方面的局限性。我们能期待这些挑战被克服吗？
这确实是一场供应链噩梦，尤其是在发展中国家和新兴国家，因为必须在-80℃的温度下储存和分发疫苗。幸运的是，我们现在有几个选择来开发冻干产品，无论是在正常冰箱还是在室温下都更稳定。然而，挑战仍然存在，主要是需要确保目标产品特性可以在复溶后保持。我认为冻干循环的开发将是成功开发可在室温下保存的LNP制剂的一个中心关键点。其它一些关键参数将包括冷冻过程以及一级和二级干燥循环的评估，以确定适当的干燥条件，以获得均一的外观且易于复溶。其它期望的结果将是没有聚集以及物料在复溶时的快速悬浮。
LNP的另一个核心领域是基因治疗。这里的未来会怎样？
我相信LNP的安全性、临床历史和可放大性将使制药行业进入一个新的医药黄金时代。LNP包封包括mRNA在内的遗传物质的能力将使我们能够开发出有效治疗或治愈多种遗传疾病的疗法。虽然有一些其它的技术，如siRNA偶联，绝大多数目前正在开发用于基因治疗的非病毒制剂寻求使用LNP。
非病毒基因疗法的真正突破是在2018年，当时FDA批准Alnylam的药品Patisiran (ONPATTRO®) 用于治疗遗传性转甲状腺素介导淀粉样变性患者的多发性神经病变。特别是信使RNA (mRNA)的LNP的使用，代表了一种极具吸引力的治疗性干预方式，如在错误或过表达的蛋白质可能引发某些遗传疾病的情况下。目前，已经发现了数百种罕见的遗传性疾病，今后10年内，利用LNP开发出数十种新的基因治疗方法的可能性很大。
基于LNP的制剂也存在着重要的机会，以创造用于蛋白质替代治疗的药物产品。在这里，方法是使用核酸来“编程”身体，以表达一种需要或不存在的蛋白质。一些非常有前途的LNP疗法正在开发中，例如，针对肝脏的药物，使某些代谢性疾病的治疗成为可能。
mRNA LNP系统也被用于基因编辑技术，如锌指或CRISPR-Cas核酸酶。文献中已经有几个例子，这些基因编辑平台的开发显示出了极有希望的结果，无论是在体外还是在体内，可用于各种治疗应用。
除了疫苗和基因治疗，LNP还有哪些其它的应用？
在未来的十年里，我们可以期待LNP被用于更复杂的纳米药物的制剂开发。一个主要的目标是任何与肝脏有关的产品，因为当前一代的LNP在静脉注射后会在那里结束。随着新配方的进一步开发，下一代平台将开始瞄准其它器官。
对于制药和生物技术公司来说，一个非常有前途的重点领域是药物组合产品。利用传统脂质体技术，我们已经看到了一种药物的批准，其在同一脂质体中包含两种API。我们希望看到更多使用LNP开发的双API联合疗法取得进展。此外，还将出现以LNP为基础的具有互补功能的配方，如mRNA与蛋白质的结合。这里，mRNA是介导治疗效果的有效载荷，而以肽或抗体作为靶向系统，确保在特定靶组织或细胞中摄取。
眼部药物递送是另一个领域，我们最近看到了一些有趣的论文的发表，该行业正试图使用离子化脂类来治疗眼部疾病。
原文：Beyond mRNA Vaccines – Emerging Applications For Lipid Nanoparticle Delivery Technologies. Bioprocess Online, 2021.
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